▶ 本报记者 邓淑华
脑癌治疗难。100多年来，血脑屏障一直是科研人员研发治疗脑癌新药难以攻克的医学难题。为防止毒素及其他外源性有害物质进入脑内损害神经系统，血脑屏障几乎让所有大分子和98%以上的小分子药物都无法进入大脑。
针对全球难治的恶性脑瘤，新药发明人、南开大学博导、合肥尚德药缘生物科技有限公司董事长陈悦挑战世界医学难题，研发了全球第一个能够入脑的免疫调节剂、首个突破血脑屏障的1类治疗儿童脑癌新药——ACT001。目前，尚德药缘已获得3项美国与欧盟孤儿药资格、1项美国儿童罕见病资格及1项美国快速通道资格。与此同时，一部分经过临床试验的患者，疾病控制期超过两年，还有一位患者使用该药物已超6年并存活至今。
2023年年底，合肥尚德药缘生物科技有限公司荣获第十二届中国创新创业大赛“创新创业50强”及全国总决赛初创组三等奖。
小白菊内酯：众里寻它千百度
2009年，刚回国的南开大学教授陈悦在阅读英国《自然》杂志时了解到，小白菊内酯是一种天然产物，能够对抗癌症干细胞。这让曾经就读于美国诺特丹大学、后来工作于美国KosanBiosciences且研发抗癌新药多年的陈悦，开始关注癌症干细胞和小白菊内酯。
小白菊内酯能选择性地杀伤处于休眠状态的癌症干细胞。这也意味着小白菊内酯能诱导肿瘤细胞凋亡，并能使肿瘤细胞发生细胞周期阻滞，抑制肿瘤细胞增殖。
陈悦从文献中获悉，西方传统草药小白菊（feverfew）是小白菊内酯的传统来源。但小白菊内酯在小白菊中的含量很低，仅为1‰左右，很难产业化。最初，陈悦团队买了数公斤小白菊，但没有提取到任何小白菊内酯。随后，陈悦团队从中国科学院昆明植物研究所一位老专家的提示中得知，广玉兰叶子里也有小白菊内酯。陈悦请当时的南开大学药学院教授张泉把广玉兰整棵树都分析一下。经过再次提取检测后，他们发现在广玉兰树的根皮里，小白菊内酯含量特别高，能达1%。
于是，陈悦团队在全国各地的玉兰树中做实验，最终发现，有一种花骨朵是中药的玉兰——河南坊间称作山玉兰又称辛夷树，在其根皮里，小白菊内酯含量很高，高达6%，而且辛夷树是中国特有的大面积种植的成熟产业。相比西方草药小白菊，中国特有植物辛夷树可谓物美价廉：小白菊里的小白菊内酯含量只有1‰，提取成本为18.2万美元/千克；而辛夷树里的小白菊内酯含量高达6%，目前提取成本仅为0.5万元/千克。
经过多年探索实践，陈悦团队最终从中国特有植物辛夷树中提取了物美价廉、中国“智”造的小白菊内酯。
倾家荡产做新药
从中国特有植物辛夷树中提取小白菊内酯，只是陈悦团队迈出的第一步。小白菊内酯虽然理论前景好，但稳定性很差，水溶性很低，还有一定的副作用，无法直接成药。多年来，陈悦团队对其做了很多结构优化，从中筛选出稳定性好、水溶性高、动物体内安全有效性高的化合物，其中第一个化合物叫作ACT001。陈悦团队还发现，ACT001可逆地开放血脑屏障。
“其实这个新药是在2010年就开始做了。2011年，国家‘十二五’重大新药创制科技重大专项给了我们600多万元支持。主要是因为国家的大力支持，我们才去做新药研究。”陈悦回忆说，“因为新药研发资金投入很大，风险很高，基本没人敢去做这件事。我们在这个过程中不断融资。这是经过了10多年的努力才完成的。”
最困难的时候，是药物进入临床试验前。那时的融资非常困难，尚德药缘是一个小企业，陈悦通过亲朋凑了几千万元才把临床前的动物实验做完，并把它推到临床试验。
2012年，陈悦团队发现他们研发的药物在脑部浓度高，所以选择优先攻克脑部疾病。当时，因为药很难突破血脑屏障，所以全球很少有企业研发这方面的药。“为了探索药入脑，人们探索了很多很复杂的办法。有些方法虽然能够让药物进入大脑，但是操作烦琐，存在安全性问题，或会对血脑屏障造成永久破坏，或无法长期使用。”陈悦表示，在10多年研发过程中，尚德药缘开发的原创新药ACT001的特色日益呈现：能突破血脑屏障进入脑部，还能帮助其他药物入脑；有放化疗增敏效果，让放疗手段和化疗药物疗效更好；能够控制过多炎症反应，包括控制脑部炎症反应。
市场前景广阔
2016年年底，ACT001在澳大利亚开展临床试验；2017年底，ACT001在中国开展临床试验。如今，尚德药缘在中国、美国、澳大利亚等多个国家开展临床试验，其中包括在中国30多家医院开展肺癌脑转移、儿童弥漫性中线胶质瘤治疗临床试验；在澳大利亚多家医院做过临床试验；在美国M.D.安德森癌症研究中心正式开展临床试验。
多年来，尚德药缘已获得多轮融资，其中2022年完成2.4亿元C轮融资，目前已启动Pre-IPO轮融资。而今，尚德药缘已成为跨国集团，市场前景广阔。仅从ACT001未来市场预测看，未来复发胶质瘤在全球尚无上市标准药物，在中国有约27.9亿元市场；脑转移瘤在全球无上市竞争药物，中国市场规模大约60亿元；联合颅外放疗减毒增敏无类似机制的竞争药物，预计中国市场规模大约300亿元。
“未来，尚德药缘将聚焦儿童脑干胶质瘤、联合放疗治疗脑转移两个核心临床试验，在资金允许的条件下扩展临床试验管线，建设研发中心。”陈悦表示，“我们从未停止追梦‘药神’的步伐。我们坚信，敢问今朝新药人，岂无华夏子孙乎！”
