▶  张田勘

　　10月2日，诺贝尔奖委员会宣布，将2023年诺贝尔生理学或医学奖授予卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）、德鲁·韦斯曼（Drew Weissman），以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现。诺贝尔奖颁奖词中说:“两名获奖者的发现，对于研发有效的mRNA（信使RNA）新冠疫苗至关重要。他们的突破性发现，彻底改变了我们对mRNA如何与免疫系统互动的理解。”

　　卡里科-韦斯曼项目

　　卡里科出生于匈牙利，现为德国制药公司拜恩泰科（BioNTech RNA）副总裁、匈牙利塞格德大学教授和美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院兼职教授。韦斯曼出生于美国马萨诸塞州列克星敦，现为罗伯茨家族疫苗研究教授和美国宾夕法尼亚RNA创新研究所所长。

　　卡里科和韦斯曼获得诺奖是众望所归，因为他们的研究和发现奠定了mRNA疫苗快速研发的基础，为人类征服从2019年年底到2022年年底长达3年时间的全球新冠病毒感染疫情大流行作出了贡献。这3年疫情让人类蒙受了重大损失，也遭遇了巨大的心理创伤。

　　卡里科最初研究免疫学，她于20世纪80年代开始研究mRNA。1982年，卡里科在匈牙利塞格德大学获博士学位，此后一直到1985年都在塞格德的匈牙利科学院从事博士后研究。后来，她在美国费城天普大学和贝塞斯达健康科学大学进行博士后研究。1989年，卡里科被任命为美国宾夕法尼亚大学助理教授。2013年以后，她成为BioNTech RNA制药公司的副总裁，后来成为高级副总裁。

　　1990年代初，卡里科在宾夕法尼亚大学担任助理教授从事免疫细胞研究时，仍执著地进行mRNA研究，目的是要以mRNA为基础研发治疗药物和疫苗。然而，当时研究mRNA是冷门。一是如果应用于疫苗和药物研发可能时间较长，二是人们对mRNA作用机理并不太明确，这其中涉及前沿的分子生物学的多个领域。

　　1997年，卡里科在宾夕法尼亚大学遇到了与她志同道合的新同事——免疫学家德鲁·韦斯曼。韦斯曼对树突状细胞感兴趣，树突状细胞在免疫监视和激活疫苗诱导的免疫反应方面具有重要作用。他们很快便开始了富有成效的合作，这项合作项目也正式成为“卡里科-韦斯曼项目”，专注于不同的RNA类型如何与免疫系统相互作用。后来，他们发现了mRNA碱基修饰的重要性，通过这种机理，使研发mRNA疫苗成为可能。

　　然而，“卡里科-韦斯曼项目”研究过程中，卡里科和韦斯曼也曾一度心灰意冷、想要放弃，特别是卡里科在当时难以说服投资者对他们的研究进行资助，因为几乎没有人认为他们的研究有价值。最终，卡里科和韦斯曼的研究和实践表明，mRNA研究有着很大的应用前景。

　　早于新冠大流行14年

　　在中国称之为新型冠状病毒感染的疾病在国际上被命名为COVID-19。该病是由严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引发，危害人类的生命健康。2020年全球新冠病毒感染疫情大流行，新冠疫苗的研发成为急迫的需求。除了进行医疗和传染病的隔离防治外，人们投入了大量的人力、物力和财力研发新冠疫苗及特效药物。而mRNA疫苗在实践中被证明是研发时间最快且效果最好的疫苗。这类疫苗的研发上市，为阻止新冠疫情的蔓延和持续发展奠定了基础。而mRNA疫苗的研发正是建立在卡里科和韦斯曼发现的基础上。

　　在这场席卷全球的新冠病毒感染疫情中，mRNA疫苗仅用时10个月的快速研发和投入应用，挽救了全世界数以百万甚至千万计的生命。

　　卡里科和韦斯曼的贡献在于，通过对mRNA碱基修饰重要性的基本发现，让研发mRNA疫苗成为可能。过去，传统疫苗是灭活疫苗，即采用病毒或病原体的一部分或全部进行灭活来研制疫苗。但是，无论是研发和生产基于病原体的部分蛋白质、部分基因还是全病毒的疫苗，都需要大规模的细胞培养并灭活。这种情况既耗费资源又时间长，因而限制了有效疫苗的快速研发和投入使用。特别是在新冠病毒流行长达3年时间的过程中，人类几乎感到束手无策甚至于绝望。

　　此前，研究人员也一直试图研发独立于细胞培养的疫苗技术，但是，这种做法极具挑战性，并且非常困难。而卡里科和韦斯曼在研究中发现，树突状细胞（一种免疫细胞）在体外识别转录的mRNA作为外来物质，这导致它们的激活和炎症信号分子的释放。他们知道，哺乳动物细胞RNA中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的mRNA则不会被修饰。他们想了解，为何会出现这种情况。

　　由此，卡里科和韦斯曼设计和生产了不同的mRNA变体，每个变体的碱基都有独特的化学改变，然后将这些mRNA变体传递给树突状细胞。结果令人吃惊：当碱基修饰包含在mRNA中时，炎症反应几乎被消除。这也提示细胞是如何识别和响应不同形式的mRNA变化。而且，他们非常清楚，这些发现，对于使用mRNA来进行疾病的预防和治疗具有深远意义。卡里科和韦斯曼的这些开创性的结果发表于2005年，即新冠大流行前14年。

　　卡里科和韦斯曼发现的意义，不只是让人们知道碱基修饰的mRNA可用于阻断炎症反应的激活（信号分子的分泌），更重要的是在mRNA递送到细胞时可增加蛋白质的产生，这就为mRNA疫苗的研发奠定了基础。在2008年和2010年发表的进一步研究中，卡里科和韦斯曼发现，与未修饰的mRNA相比，通过碱基修饰产生的mRNA的递送显著增加了蛋白质产量。原因是，由于调节蛋白质生产的酶活化减少。

　　通过发现碱基修饰，既能减少炎症反应又能增加蛋白质产量，也就为mRNA的医疗应用扫清了关键障碍，因为研发mRNA疫苗需要大量的病毒蛋白作为抗原。在这个基础上，当新冠病毒感染疫情流行时，两种编码新冠病毒（SARS-CoV-2）表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度研发了出来，从研发到上市使用仅用了10个月时间。而且，保护作用约为95%。这就是2020年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准（紧急使用授权，EUA)的辉瑞（Pfizer）/拜恩泰科（BioNTech）和莫德纳（Moderna）公司生产的两款mRNA新冠疫苗。

　　mRNA疫苗技术的落地，正是绕过了人类数百万年形成的核酸识别与炎症反应，让mRNA疫苗实现在体内靶向分子的表达。这一技术落地，是人类科学又一次底层技术的突破。

　　基础研究与高新技术的力量

　　mRNA获得2023年诺贝尔生理学或医学奖表明，正是基础科学研究的发现导致了高新技术的横空出世，既促进了科学的发展又具有重大的社会和经济意义。以研发mRNA疫苗而言，其在帮助人类社会及早地战胜新冠病毒感染疫情中产生了重要作用。

　　世界银行指出，全球因新冠病毒感染疫情大流行造成的经济损失超过7万亿美元。由于新冠病毒感染疫情，2020年全球极端贫困率出现了20多年来的首次上升，目前全球日均生活费低于1.90美元的人口新增了1亿左右。世界卫生组织在2023年版的年度世界卫生统计报告中指出，2020-2021年间，新冠在全球造成了3.368亿年的生命损失。这相当于每多死亡一人平均损失22年的生命，与此同时突然而悲剧性地缩短了数百万人的生命。

　　今天，mRNA疫苗不仅可以预防新冠，而且已经扩展到对更多疾病都可利用其研发疫苗和药物。目前，癌症mRNA疫苗即在紧锣密鼓研发中。

　　不可否认的是，包括多种多样原理的有效疫苗在控制新冠病毒感染疫情大流行中发挥了决定性作用，相对于过去新疫苗研发需要约10年时间，mRNA疫苗的快速成功研发仅用时10个月。这是一种飞跃，这也是基础研究与高新技术的力量。

　　作者:张田勘，曾任中国大百科出版社编审、《百科知识》副主编，现为专栏作者、学者，有著作和文章若干。