破解谜题的科学发现可被用于开发治疗疾病的方法

       引领神经科学发展的一场变革

　　▶ 张田勘

　　北京时间10月4日，瑞典卡罗琳斯卡医学院宣布，将2021年诺贝尔生理学或医学奖授予美国加利福尼亚大学的大卫·朱利叶斯（David Julius）和美国加利福尼亚州拉霍亚的斯克利普斯研究所的阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），以表彰他们在“发现温度和触觉感受器”方面所做出的贡献。

　　热冷和触觉感知能力对人类生存至关重要

　　人是如何感知外部世界的？传统的理论和说法都认为，是靠眼耳鼻舌身等感官来感知我们周围的世界，如眼睛能看到光，耳朵能感知声波，皮肤能感受到触动和压迫，鼻子能闻到气味。最初，甚至连哲学家都在按这样的方式证明人的感觉。17世纪，哲学家勒内·笛卡尔曾设计将皮肤的不同部分与大脑连线，这样，接触明火的脚会向大脑发送机械信号。然而，这种方式还是没有获得生理学上更深入的机理阐释。

　　通过生理学实验揭示人的感觉机理，并非始于朱利叶斯和帕塔普蒂安，但是，他们的研究揭示了两类与人们生活密切相关的感觉，即冷暖感觉和触觉、压觉（由机械刺激转化而成）。

　　诺贝尔奖官方新闻中说，人类对热、冷和触觉的感知能力对生存至关重要，支撑着我们与周围世界的互动。在日常生活中，我们认为这些感觉理所当然，但神经冲动是如何产生，从而使温度和压力可以被感知？今年的诺贝尔生理学或医学奖得主解决了这个问题。

　　朱利叶斯利用辣椒素（capsaicin，一种来自辣椒的刺激性化合物，可引起灼热感）来识别皮肤神经末梢中对热有反应的传感器；而帕塔普蒂安使用压敏细胞发现了一类新型传感器，可以让皮肤和内部器官对机械刺激如触觉和压力做出反应。他们的创造性发现启动了后来的大量研究，让人们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解逐步加深和全面。

　　然而，问题的核心是，温度和触觉如何在神经系统中转化为电脉冲，从而让大脑和神经系统感知。

　　神经系统感知物理的温度和机械刺激之谜

　　1990年代后期，朱利叶斯和其同事创建了一个包含数百万个DNA片段的库，以探索哪些基因可以对疼痛、热和触摸做出反应。最后，他们发现了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因，这个基因编码了一种新的离子通道蛋白，能感受辣椒素受体，这种新发现的辣椒素受体后来被命名为TRPV1。

　　辣椒素受体属于香草酸（vanilloid）受体，也属于瞬时感受器离子电位通道，也就是以TRPV1（V代表香草酸）来命名。TRPV1是广泛存在于哺乳动物的感觉神经纤维，在介导多种疼痛和炎症等方面发挥作用。

　　朱利叶斯等人在测试该基因编码的离子通道蛋白对热的反应时，发现TRPV1受体在感觉疼痛的温度下会被激活，这一发现为揭开人们感受温度和揭示其他温度感应受体提供了线索。

　　尽管在朱利叶斯和帕塔普蒂安之前，研究人员已经发现了细菌体内有触觉感受器，但是脊椎动物的触觉刺激机制却一直未获得阐明，触觉和压力又是由机械性刺激转换而成，这仍然是个不解之谜。

　　至今还在美国加利福尼亚州拉霍亚的斯克利普斯研究所工作的帕塔普蒂安教授等人，在后来发现了脊椎动物感受机械刺激的基因和离子通道。帕塔普蒂安等人发现，一种胶质瘤细胞系可以通过电流信号感受压力变化，他们以这种细胞系来筛选细胞对机械刺激感应的基因。帕塔普蒂安等人一共筛选出72种编码受体的候选基因，然后一个接一个对其进行激活，最后，帕塔普蒂安等人终于找到这个基因，当这个基因沉默或敲除时，会使细胞对微针的刺激不再具备敏感度，即失去感应生物电流的能力。这个基因在动物体内编码表达的蛋白质可以形成压力敏感离子通道，感受各种机械力的变化。

　　帕塔普蒂安等人以希腊语中表示压力的词来命名这个基因，称为Piezo1，后来发现了与Piezo1相似的第二个基因Piezo2，后者在感受触觉和压力方面表现更为出色。因此由Piezo1和Piezo2这两个基因组成的离子通道可以感受机械刺激转化成的触觉和压力。

　　Piezo1和Piezo2通道的作用是，通过感受机械刺激来调节其他重要的生理功能，比如血压、呼吸和膀胱控制等，同时Piezo2离子通道对触觉至关重要，尤其是Piezo2在至关重要的身体位置和运动感知（本体感受）中发挥关键作用。

　　概括地讲，朱利叶斯发现了TRP通道，是身体感受温度的机制；帕塔普蒂安发现了Piezo2通道，使得身体能感受机械刺激（触摸）、本体感受（身体部位位置）和运动感知，因而获得今年的诺贝尔生理学或医学奖。

　　诺贝尔科学奖60%以上颁发给基础研究

　　大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安的科学发现，其意义在于既解释了人感知世界的生理和物理基础，为哲学上的认知和感知提供了科学事实和证据，也有别于哲学所强调的认知，同时也能以这些发现开发出治疗多种疾病的方法。

　　可以预期的是，以他们的研究结果为基础，可以研发多款治疗疼痛的药物，从而解除人们的痛苦。流行病学数据显示，全球有超过20%的人口罹患慢性疼痛，长期的疼痛会导致患者焦虑、抑郁，严重影响患者的生活质量。尽管治疗疼痛要找到疼痛的根源并斩草除根，但TRP通道和Piezo2通道的发现可以帮助研发各种止痛药，以解除人们的痛苦，提高人们的生活质量。

　　另外，通过针刺和冷刺激可以减少疼痛和热辣的感觉，而通过超声这样的新技术产生的压力可以治疗神经痛，骨、关节、肌肉及其他软组织的创伤。今天一个重要的发现是，由于剖宫产的孩子没有经过产道的挤压，缺少本体感受，因此，一方面提倡自然分娩，另一方面要对剖腹产的孩子在未来接受压力和本体感的训练。

　　感受热辣、机械刺激（触摸）和本体感受的发现获得今年诺贝尔生理学或医学奖表明，诺贝尔奖一直是重视基础研究的，大约60%以上的自然科学奖项都授予了基础研究。而且，在此之前，1944年的诺贝尔生理学或医学奖授予了美国的约瑟夫·厄兰格和赫伯特·加瑟，他们发现了不同类型的感觉神经纤维，这些纤维对不同的刺激有不同的反应，如对疼痛和非疼痛触摸的反应。从那时起，研究人员就证明神经细胞高度专门用于检测和转导不同类型的刺激，从而可以让人对周围的环境产生细微的感知，如通过指尖可以感受不同物体表面的纹理差异，或者能让人辨别令人愉悦的温暖和痛苦的热烫。

　　同样，2004年的诺贝尔生理学或医学奖授予了美国的两位神经科学家理查德·阿克塞尔和琳达·巴克，他们发现了嗅觉细胞包含的1000个不同基因的大型基因家族，使人们能够嗅闻到自然界中的无数物质，尤其是食物和花朵的香味。

　　显然，今年感受热辣、机械刺激（触摸）和本体感受的发现再次获得诺贝尔生理学或医学奖，是人们感知外界环境机理的进一步深化。

　　今年的诺贝尔生理学或医学奖也证明一个常识，只有基础牢固，才能盖出各种高楼大厦。合抱之木，生于毫末；九层之台，起于垒土。

　　作者：张田勘，中国大百科出版社编审，曾任《百科知识》副主编。