▶ 本报特约作者 王初
当地时间10月9日，瑞典皇家科学院宣布将2024年诺贝尔化学奖颁给3位科学家。其中两位是Foldit的开创人——英国科学家德米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）和美国科学家约翰·江珀（John M. Jumper），表彰他们在蛋白质结构预测方面取得的成就；另外一位是我的导师——美国华盛顿大学生物化学家戴维·贝克（David Baker），表彰他在计算蛋白质设计方面的贡献。
我于2001年来到华盛顿大学生物化学系攻读博士学位，机缘巧合下通过实验室的轮转来到戴维·贝克实验室，一直到2008年博士后项目结束。在与戴维的接触过程中，我感觉到他是一个天生的非常纯粹的科学家，并且他把自己的全部精力都倾注于科学研究，总会有很多原创的想法，并能将这些想法付诸实施。
因何设计蛋白质
戴维执著于“蛋白质设计革命”（protein-design revolution）。他说，这场革命与人类历史上发生过的其他科技革命类似：学会控制金属，让人类走出了石器时代；在工业革命中，人们学会了用蒸汽机来操控机器；而在这之后，数字革命又让人们能在计算机中存储信息。现在，通过“蛋白质设计革命”，人们将学会用前所未有的方式操控生物分子。“我们将可以用蛋白质制造出新的药物、疫苗、疾病疗法甚至新的材料。”
蛋白质是生命活动的直接执行者，其结构与功能由氨基酸一级序列所决定。上个世纪90年代，贝克研究组开始进行Rosetta软件包的开发，尝试对蛋白质结构进行计算模拟与预测。该方法的基本策略是，通过Rosetta搜索所有已知蛋白质结构的数据库，并寻找与目标蛋白序列相似的蛋白质短片段。利用蛋白质能量分布的基础知识，Rosetta再对这些片段进行优化获得完整蛋白结构。
1998年，Rosetta在蛋白质结构预测双盲竞赛CASP中首次亮相，与其他参赛者相比，它表现出非常好的预测效果。这一成功导致了贝克团队产生了一个新的想法——与在 Rosetta中输入氨基酸序列并输出蛋白质结构相比，他们可以使用Rosetta的反向功能，即输入所需的蛋白质结构并获得其氨基酸序列的建议，这将使他们能够创建全新的蛋白质结构。如果能实现从零开始设计蛋白质结构和功能，这意味着人们可以创造出具有各种功能的全新的生命活动执行者，并将其应用于生物医学研究的方方面面。
构建全新蛋白质“从头设计”
构建全新蛋白质的领域被称为“从头设计”（de novo design）。针对该目标，贝克团队绘制了一种当时在数据库中不存在的具有全新蛋白质结构，然后让Rosetta通过能量计算哪种氨基酸序列可以折叠这种结构，并在此基础上继续优化改进，直到完成从氨基酸序列到蛋白质结构再回到氨基酸序列的闭环设计。贝克研究小组将建议的氨基酸序列的基因引入细菌中，通过细菌表达产生所需的蛋白质并后续纯化。然后他们使用 X 射线晶体学确定蛋白质结构。 结果表明，实验解析的结构与Rosetta软件设计的结构完全一致。由于该蛋白是经由7轮设计产生，研究人员将这个蛋白质命名为Top7。
Top7的成功，对从事蛋白质设计的研究人员来说是一个惊喜。那些以前设计的蛋白质的人只能模仿现有结构。Top7的独特结构在自然界中不存在。此外，由93个氨基酸组成的蛋白质，比以前使用从头开始设计方法产生的任何蛋白质都要大，而且由于经过多轮的设计和优化，这个蛋白也比同等大小的天然蛋白质更加稳定。
贝克课题组于2003年发表了这项发现，这是令人惊叹的发展的第一步。鉴于蛋白质的结构可以决定其性质和功能，这为创建具有新功能的定制蛋白质奠定了重要的基础。在之前的蛋白质设计和工程化研究中，研究人员大多是通过调整现有的蛋白质，以便它们能够产生新的功能（例如，分解有害物质或作为化学制造行业中的工具）。然而，天然蛋白质的范围有限。为了增加获得具有全新功能的蛋白质的潜力，贝克研究小组在Top7成功后，希望从头开始创建它们。正如戴维所说，“如果你想建造一架飞机，你不应该从修改一只鸟开始；相反，你应该了解空气动力学的第一原理，并根据这些原理建造飞行器。”
改变新药发现和开发模式
在过去的20多年里，贝克实验室涌现出许多令人瞩目的蛋白质创造，他还发布了 Rosetta 的代码，因此全球的研究团体都在继续开发该软件，寻找新的应用领域。
基于在蛋白质设计领域的深厚经验积累和深度学习算法带来的计算模式突破，贝克实验室近年在蛋白质设计领域的突破可以用日新月异来形容。从开发出一秒设计全新蛋白的工具，到设计可靶向任意蛋白的抗体，他的团队一次又一次地颠覆蛋白设计的规则。这些在基础科学领域的突破也正在通过初创公司的创建改变新药发现和开发的模式。戴维参与创建了超过10家生物技术公司，其中今年浮出水面的Xaira Therapeutics公司由ARCH Venture Partners和Foresite Labs共同孵化，获得启动融资金额超过10亿美元。
Rosetta软件是基于蛋白质的生物物理特征，根据氨基酸序列计算预测蛋白的三维结构。然而，预测蛋白三维结构需要大量的计算力和时间，戴维在哲学和社会学方面的经验让他想到了利用团体的力量来解决这个问题。他说：“我的理想是全球各地的人们都可以同心协力，为科学和全球健康做出重要的贡献。”2004年，他的实验室开发出的名为Rosetta@home的软件，使得任何人都可以在自己家里的计算机上下载这款软件，为解析某些蛋白结构的运算出一份力。在不到4年的时间里，接近20万志愿者在自己的计算机上装载了这款软件，为蛋白质结构预测做出贡献。
（作者：王初，博士，北京大学化学与分子工程学院教授）