▶ 本报特约作者 张田勘

　　当地时间10月7日，在瑞典卡罗琳医学院举行的诺贝尔大会决定将2024年诺贝尔生理学或医学奖授予两位美国科学家维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们发现微RNA（微核糖核酸，microRNA）及其在转录后基因调控中的作用。

　　生物学中心法则

　　微RNA是生命活动中的重要分子。按照分子生物学的中心法则，生命物质譬如各种蛋白质，其遗传和产生的标准流程是，DNA（脱氧核糖核酸）制造RNA，RNA制造蛋白质，蛋白质反过来协助前两项流程并协助DNA自我复制，抑或更简单的是，DNA信息通过RNA转录，后者再编码产生蛋白质。

　　生命体例如人体，有着不同的细胞和组织，肌肉、心脏、大脑等需要由不同的细胞中的染色体（DNA）之中的信息发出指令，编码产生不同的蛋白质，执行独特的功能。比如肌肉细胞和神经细胞，其具有不同的特征：肌肉细胞的功能是收缩，神经细胞的功能是传递大脑和神经元之间的信息。而产生不同组织和蛋白质的根源在于基因调控，它允许每个细胞只选择相关指令，从而确保每种细胞类型中只有正确的基因组活跃。既往人们认为，RNA有两类，一种参与编码蛋白质，即指导合成蛋白质的信使RNA，另一种是不能编码蛋白质的RNA，称为非编码RNA，而微RNA是非编码RNA中的一种。它的长度很短，仅有21-23个核苷酸，故称之为微RNA（miRNA）。

　　特别需要提出的是，安布罗斯和鲁夫昆发现，微RNA是一类在基因调控中起关键作用的新型微小分子，并且间接或直接参与基因编码。微RNA与一种或多种信使RNA（mRNA）分子部分互补，从而下调基因表达包括翻译抑制，mRNA剪切和脱腺苷化。因此，安布罗斯和鲁夫昆开创性地揭示了一种全新的基因调控原理，后者对包括人类在内的多细胞生物至关重要。

　　然而，先前人们已发现的生物学原则是，遗传信息从DNA到mRNA再编码产生蛋白质。20世纪60年代的研究表明，称为转录因子的特殊基因可与DNA中的特定区域结合，并通过确定产生哪些mRNA来控制遗传信息的表达，生成特定的蛋白质。此后，研究人员鉴定出数千种转录因子，由此，长期以来人们认为基因调控的主要原理已得到解决。

　　基因调控全新维度

　　20世纪80年代，安布罗斯和鲁夫昆相关研究的新发现提示：相同的遗传信息存储在人体所有细胞的DNA中，但需要精确调节基因活性，使得只有正确的基因组在每种特定细胞类型中具有活性。

　　安布罗斯和鲁夫昆在秀丽隐杆线虫中研究了两种突变的基因lin-4和lin-14，它们在发育过程中表现出遗传程序激活时间的不同和缺陷。在此之前，安布罗斯已经证明lin-4基因似乎是lin-14基因的负调节因子。可是，lin-14活性是如何被阻断的尚不清楚。

　　后来，安布罗斯在美国哈佛大学新成立的实验室中分析了lin-4突变体，发现lin-4基因产生一个极短的RNA分子，但是该分子缺乏蛋白质生产的密码。这提示来自lin-4的这种微RNA负责抑制lin-14。

　　与此同时，鲁夫昆在美国麻省总医院和哈佛医学院新成立的实验室中研究lin-14基因的调控。他发现，lin-4并没有抑制lin-14 mRNA的产生。它们之间的调控似乎发生在基因表达过程的后期，是通过关闭蛋白质生产而实现调控。

　　鲁夫昆在实验中还发现，lin-14 mRNA中有一个片段是lin-4抑制lin-14之所必需。安布罗斯和鲁夫昆分享和比较了他们的发现，得出一个突破性发现成果：短的lin-4序列与lin-14 mRNA关键片段的互补序列相匹配。

　　在这之后，他们继续进行的实验发现，lin-4微RNA通过结合其mRNA中的互补序列关闭lin-14，从而阻断lin-14蛋白的产生。这是一种新的基因调控原理，是由一种前所未知的RNA类型，即源自微RNA的介导。1993年，这些开创性的成果发表在《细胞》杂志上的两篇文章中。

　　然而，如同所有新发现和新生事物出现并不会得到承认一样，最初，科学界对此保持了沉默，因为这与传统的从DNA到RNA再到蛋白质的路径和原则并不一样，而且一些研究人员认为，这只不过是秀丽隐杆线虫的一个基因调控特点，可能与人类和其他更复杂的动物无关。

　　到了2000年时，鲁夫昆研究团队又发现了由let-7基因编码的另一种微RNA，再到后来，其他研究人员也发现了各种微RNA，而且发现单个微RNA可以调节许多不同基因的表达，相反，单个基因可以被多个微RNA调节，从而协调和微调整个基因网络。这些发现逐渐改变了人们的看法。现在已知人类基因组编码有超过1000个微RNA在起作用，证明这是基因调控的一个全新维度，而且，微RNA基因调控普遍存在于多细胞生物中。

　　在未来产业中大显身手

　　发现微RNA，对人类社会意味着什么？

　　概括地讲，微RNA对生物体的发育和功能具有本质上的重要性，可解释很多疾病原理，因而可用以治疗疾病，研发疫苗和药物，还可用以调控作物生长，增加作物产量。

　　首先，微RNA基因调控已存在于自然界数亿年。这种机制使越来越复杂的生物体能够更精致地演化，如促进人类的演化。因为没有微RNA，细胞和组织就无法正常发育，人的肌肉或神经细胞从胚胎期就不能正常发育。

　　其次，通过微RNA调控可找到治疗疾病的线索和途径。let-7是目前研究最为广泛的微RNA之一，研究人员发现，这一微基因在多种肿瘤中表达下调。而且，let-7能够靶向高迁移率蛋白A2(HMGA2)从而抑制细胞增殖，发挥抑癌基因的作用，有利于预防和治疗癌症。

　　而且，研究发现分化程度越低的细胞，let-7表达水平越低，因而有望作为低分化肿瘤的标志物，成为诊断和治疗癌症的标志。更新的研究发现，let-7与食道癌放化疗敏感性密切相关，这提供了食道癌治疗的新线索和方向。

　　不仅仅是癌症，许多疾病也与微RNA有关。编码微RNA的基因突变可导致先天性听力损失、眼睛和骨骼等器官的疾病。与微RNA相关的一种蛋白质发生突变会导致胸膜肺母细胞瘤家族性肿瘤易感综合征（DICER1），这是一种罕见但严重的综合征，与各种器官和组织的癌症有关。因此，抑制微RNA也能防止多种癌症。

　　同样，微RNA也与植物生长有关，由于其有抑制病毒的作用，可用来保护植物免受病毒感染，以增加作物产量。

　　在作物方面，微RNA预示着巨大的生产力潜力。微RNA几乎参与植物的生长发育和新陈代谢各方面的调控。此外，植物在不良环境下，如病害、干旱、高温、高盐、营养缺乏等，都能诱导体内微RNA的异常表达，这表明微RNA在农作物性状改良和抗逆境方面可作为潜在靶标应用于遗传育种和生产。其中水稻的抗寒能力就与微R319有关，如果调控微R319，就有可能提高在较寒冷地区的水稻产量。

　　微RNA虽小，但不可小觑，它对人类社会的作用巨大，意义深远。

　　（作者：张田勘，曾任中国大百科出版社编审，《百科知识》副主编。现为专栏作者、学者）