不对称有机催化为手性分子构建提供了全新有效的重要工具，其在合成化学上的应用将越来越多
不对称有机催化发展的黄金时代
▶ 杜海峰 史一安
北京时间10月6日，2021年诺贝尔化学奖颁发给了德国化学家本杰明·李斯特（Benjamin List）和美国化学家戴维·麦克米伦（David MacMillan），以表彰他们在“发展不对称有机催化”方面所做出的杰出贡献。这次诺贝尔化学奖重新回归传统化学领域，引起了化学家们的广泛关注和热烈讨论。同时，这也是本世纪以来有机化学领域的第四个诺贝尔化学奖，彰显了这一传统学科旺盛的生命力和重要的研究价值。
以下将浅析不对称有机催化（又称不对称有机小分子催化）其前世今生及其重要贡献。
继金属和酶之后第三类手性催化
人们将一种物质不能与其镜像重合的特征称为手性，而具有这种特征的分子被称为手性分子。手性是自然界的普遍特征，生命物质如蛋白质、核酸、多糖等都是手性的。获得光学纯的手性分子对于化学、材料、生物学、药学等领域都是非常重要的。不对称催化是指利用手性催化剂催化反应从而获得手性物质的一种方法，由于一个手性催化剂分子往往能够促使生成成百上千以至于更多的手性分子，故不对称催化是目前获得手性物质最高效同时也是最具挑战的一种手段。
不对称催化按照催化剂的类型可以分为：手性金属催化、手性小分子催化和酶催化。到目前为止，人们对手性金属催化剂的研究最为深入，其应用也最为广泛，2001年的诺贝尔化学奖授予了在该领域做出突出贡献的3位化学家：William R. Knowles，Ryoji Noyori和K. Barry Sharpless。
酶也是人们熟悉的一类手性催化剂，具有催化活性高和立体选择性专一等优点。不对称有机小分子催化则是利用简单的手性有机分子作为催化剂，被称为继金属和酶之后的第三类手性催化剂。在早期只有零星的报道，直到上个世纪90年代，有机小分子催化才迅速从萌芽到茁壮成长，过去的30年成为有机小分子催化发展的黄金时代。
不对称有机催化发展历程及概念演变
不对称有机小分子催化，最早可以追溯到1912年，德国化学家G. Bredig和W. S. Fiske利用金鸡纳碱做催化剂，研究了氢氰酸对苯甲醛的加成反应，但反应的选择性很低（小于10% ee）。1971年Wiechert等人首次报道了L-脯氨酸催化的分子内不对称羟醛缩合反应。1974年Hajos等人对此反应进行了优化，利用催化量的L-脯氨酸获得了高达93.4% 的ee，此反应被称为Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wichert反应。但是很遗憾，这一反应并没有引起化学家应有的重视和深入研究，成为有机小分子催化星空中一颗蒙尘的孤星。此后，有机相转移催化、小分子肽催化、氢键催化、路易碱催化等不对称有机小分子催化也陆续被报道，但仍未能形成系统和被广泛认可的催化体系。
1996年香港大学的杨丹教授发现联萘骨架的手性酮，美国科罗拉多州立大学的史一安教授发现果糖衍生的手性酮可以高效实现烯烃的不对称环氧化，开启了有机小分子催化的新篇章。随后，果糖衍生的手性酮在烯烃的不对称环氧化反应中展现出得天独厚的优势，史一安实验室利用自然界中的果糖，仅通过两步反应就能大量地制备手性催化剂，从1996到2000年短短的几年时间内，在应用范围、催化机制、产物预测等各个方面都已经发展得非常完善，见诸学术刊物的学术论文和综述文章近20篇，成功地解决了迄今为止手性金属催化剂也无法解决的挑战性难题。这是首例具有通用性、系统性和广泛实用性的有机小分子催化新体系，在有机小分子催化发展史上具有里程碑的意义。同时也展示出了有机催化的独特魅力、强大能力和光明前景，引领并激发了有机小分子催化领域的研究。这一反应已经成为国际公认的重要人名反应，被称为“史环氧化反应”，作为全合成的关键步骤，被成功地应用到越来越多的天然产物或生物活性大分子合成中。
2000年美国Scripps研究所的本杰明·李斯特教授，Richard A. Lerner教授和已故著名合成化学家Carlos F. Barbas III教授，首次发表了脯氨酸催化的分子间不对称羟醛缩合反应并提出烯胺催化机制的工作。美国加州大学伯克利分校的戴维·麦克米伦教授首次发表了手性咪唑啉酮催化的不对称Diels-Alder反应并提出亚胺催化机制的工作。这两项基于手性仲胺催化的工作一经报道便引起了化学家的广泛关注，有机小分子催化领域迅速发展壮大起来。一大批优秀的化学家在手性氢键、磷酸、相转移、路易斯碱、卡宾催化等有机小分子催化研究方面也取得了重大突破，有机小分子在合成化学中的应用也不断深入，至此，有机小分子催化剂成为继金属和酶之后第三类手性催化剂。本杰明·李斯特教授和戴维·麦克米伦教授为进一步推动这一领域的发展做出了杰出贡献。
有机催化这一名词的提出最早可以追溯到1932年，德国化学家Wolfgang Langenbeck提出了有机催化剂这一名词（Organic Catalysts）。1949年他出版了一本学术专著，书名是《有机催化剂及其与酶的关系》（Organic Catalysts and their Relation to the Enzymes）。1999年法国著名化学家Henry B. Kagan在《不对称催化全书》（Comprehensive Asymmetric Catalysis）这本书中，将非金属催化的这类反应称为有机催化（Organic catalysis）。 2000年戴维·麦克米伦教授进一步提出了有机催化这一名词（Organocatalysis 或Organocatalytic）。
此次诺奖的重要意义及启示
作为第三类手性催化剂，有机小分子催化剂具有独特优势，相对于酶而言，结构更为简单，合成也更为容易，但能获得与酶相媲美甚至更好的结果，如脯氨酸就被称为“最小的酶”。而相对于金属而言，有机小分子催化剂具有稳定、反应条件温和、环境友好等优点，特别是有机小分子催化能够避免金属催化药物合成中有毒金属残留的问题，为手性分子的构建提供了全新、有效的重要工具，在合成化学上有着越来越多的应用。
不对称有机催化领域获得诺贝尔奖给人们如下启示：要勇于突破传统，跳出思维定势，敢于从事“非主流”的研究工作，努力将“非主流”变成未来的“主流”；要向自然学习，化繁为简，“最简单的”往往是“最有用的”。
诺贝尔化学奖颁发给了有机催化领域的两位杰出化学家本杰明·李斯特和戴维·麦克米伦，彰显了这一领域重要的学术价值和广阔的应用前景。同时，还有许多优秀化学家都为这一领域的蓬勃发展做出了重要贡献，特别是我国化学家产生了一些“诺奖级”研究成果，在这一领域留下了不可磨灭的印记。值得指出的是，有机催化的不对称环氧化反应明显早于获奖的工作，同时又兼具系统性、通用性、可预测性以及实用性，是公认的人名反应和有机催化发展的重要里程碑。
我们对待诺贝尔奖的态度是，既要重视它又不能完全迷信它，进而迷失相关领域的全貌，忽视了其他人的重要贡献。
作者：杜海峰，中国科学院化学研究所研究员。
史一安，常州大学自然与合成有机化学研究院院长。1983于南京大学获理学学士学位，1987年于加拿大多伦多大学获化学硕士学位，1992年于美国斯坦福大学获化学博士学位，1992-1995年在美国哈佛大学医学院从事博士后研究，1995年8月起在美国科罗拉多州立大学化学系任教，2008-2012年任中国科学院化学研究所分子识别与功能院重点实验室主任，现任常州大学自然与合成有机化学研究院院长。主要研究方向是有机合成方法学，不对称合成和生物活性分子的合成与研究。
不对称催化为手性化合物在药物化学、材料化学等领域广泛应用提供了基础
时代需求与道法自然
▶ 高中华 叶松
北京时间10月6日，2021年诺贝尔化学奖授予了德国学者本杰明·李斯特（Benjamin List）和美国学者戴维·麦克米伦（David MacMillan），以表彰他们在不对称有机催化领域做出的杰出贡献。
不对称催化合成手性化合物
是时代的迫切需求
手性的产生源于对称因素的缺失，物体不能与其镜像重叠就产生了手性，比如人的左右手。手性在自然界是普遍现象，小到分子，大到宇宙星系，许多物质具有手性。构成生命体的核酸、蛋白质和多糖等都是手性化合物，它们在生命活动中发挥着重要作用。互为镜像关系的手性化合物是对映体，它们结构非常相似，在非手性环境的合成反应中，通常是得到等量对映体混和物。因为单一对映体的合成非常困难，早期手性药物分子也是以对映体混和物的形式使用。比如20世纪50年代治疗孕期妊娠反应的药物“反应停”，即是以对映体混和物的形式供孕妇服用，但后来人们发现，服用了“反应停”的孕妇生出的婴儿多是畸形儿，后续的调查研究表明“反应停”药物的一个对映体具有镇静作用，而另一个对映体导致了婴儿畸形。“反应停”事件的悲剧，使得人们深刻认识到单一对映体的重要性，由此单一对映体的合成，成为时代的迫切需求。
不对称催化，是合成手性化合物最有效的方法。不对称催化主要依赖于酶催化和金属催化，金属催化的不对称氢化和氧化反应获得了2001年诺贝尔化学奖。酶催化具有高效性和专一性，但适用的反应非常有限。金属催化效率高、选择性好，但可能的有毒金属残留给其在药物合成中的应用带来不便。
那么，有没有不同于酶及金属的第三类不对称催化剂呢？
不对称有机催化道法自然
有机催化即用不含金属且比酶简单得多的有机分子作为反应催化剂。有机催化是年轻的又是“古老”的。早在1912年，德国化学家就发表了天然有机分子金鸡纳碱催化不对称反应的工作，但反应的效果差，未能取得进一步应用。20世纪70年代也有学者发表了天然氨基酸—脯氨酸催化不对称分子内反应的工作。这些零星的报道都没有引起化学家的普遍关注。在上个世纪90年代，手性化合物的不对称合成日益受到重视，一些手性酮、生物碱、硫脲、寡肽等有机小分子作为催化剂，成功地应用于不对称反应中。华人学者史一安、杨丹、邓力等在这些方面做出了突出贡献。
2000年李斯特教授（当时是博士后身份）在美国巴博斯（Barbas）教授（已故）课题组开展抗体酶的催化反应研究。在研究过程中，他一直在思考催化反应的抗体酶是不是必要的，是否构成酶的氨基酸也可以替代酶起催化作用。带着这个简单而又不可思议的想法，他对反应进行了尝试，最终成功地实现了——脯氨酸催化的分子间不对称反应。这表明，简单的氨基酸可以替代结构复杂的酶实现不对称催化。与此同时，麦克米伦教授也在开发无金属的有机小分子作为催化剂的不对称反应。2000年，他们发表了简单二级胺类有机分子催化的环加成反应（以往这类反应常用金属催化）并取得优异结果的工作。在这一研究工作中，麦克米伦教授正式提出了“有机分子催化（Organocatalysis）”的概念。有机小分子催化剂常常来源于天然的手性化合物，或经过较为简单的改造。它比酶结构简单，更易合成，催化反应所需的条件温和，而且一般环境友好，生物毒性低，底物兼容性和适应性强，且催化剂易于回收。不对称有机催化由此受到广泛关注，进入了快速发展的黄金时期。
合成化学为人类创造了无尽的物质财富，在方方面面影响和改变着人类生活。手性化合物在药物化学、材料化学等领域应用广泛，不对称催化为手性化合物的合成提供了基础。2021年诺贝尔化学奖颁给了合成化学领域的基础性研究，是对不对称有机小分子催化领域的肯定，更是对从事合成化学基础研究的科研人员的认可与鼓励。时代对科学研究提出了更多的需求和更高的要求，向自然学习，突破定式是科学创新基本路径之一。
作者：叶松，中国科学院化学研究所研究员，主要从事不对称卡宾有机催化研究。
高中华，中国科学院化学研究所副研究员。